Исследователи из Лос-Анджелеса обнаружили молекулярную основу и определили возможное лечение неизлечимой болезни, известной как миопатия, болезнь Педжета с лобно-височной деменцией или IBMPFD. Используя генно-модифицированных плодовых мушек, которые имеют летучий эквивалент гена болезни, а также клетки от людей с IBMPFD, исследователи обнаружили, как мутации, переносимые теми, кто имеет IBMPFD, вызывают повреждение клеток. Они также идентифицировали два соединения, которые способны полностью изменить эффекты, связанные с IBMPFD-мутациями в клетках мушек и людей с IBMPFD. Полученные данные свидетельствуют о потенциальных стратегиях борьбы с IBMPFD и другими дегенеративными заболеваниями, включая боковой амиотрофический склероз, широко известный как БАС.

Болезнь ПеджетаIBMPFD — наследственное заболевание, поражающее мышцы, мозг и кости. У большинства людей с расстройством проявляется прогрессирующая мышечная слабость или миопатия, приводящая к потере подвижности или даже к дыхательной недостаточности.

Другие развивают слабоумие, которое преимущественно влияет на язык и поведение. На данный момент нет лечения, чтобы остановить прогрессирование заболевания.

Предыдущие исследования показали, что мутации в гене, который кодирует валозин-содержащий белок, известный как VSP, вызывают IBMPFD и некоторые формы БАС. Более того, у людей с IBMPFD митохондрии, энергетические генераторы клетки, не производят энергию должным образом. Однако было неясно, как мутации VSP нарушают митохондрии и как это нарушение приводит к заболеванию.

Команда создала плодовых мух с болезнью в мышцах, что привело к многочисленным дефектам, включая смерть мышечных клеток, аналогичную той, что наблюдается у пациентов. Кроме того, появились аномально маленькие, фрагментированные митохондрии, признак митохондриального дистресса. Это привело к изучению белка Митофусина, который контролирует синтез митохондрий, поддерживая их способность к выработке энергии в здоровых клетках. Команда показала, что VSP обычно деградирует Митофузин, но мутантный VCP аномально сверхактивен и способствует чрезмерной деградации Митофузина. Это открытие объясняет, как происходит повреждение клеток. Наиболее важно то, что мухи, которых кормят ингибирующими VCP соединениями, показали обратную тенденцию к истощению мышц и фрагментации митохондрий. Клетки пациентов, обработанные теми же соединениями, показали сходные положительные ответы.

Биомедицинские исследователи все больше осознают, что дефекты в митохондриальном слиянии являются отличительной чертой состояний, от болезни Паркинсона, болезни сердца до диабета. В этой статье показано, как мутантный VCP может вызвать клеточное разрушение, наблюдаемое в IBMPFD, путем вмешательства в белки, ответственные за контроль синтеза митохондрий. Важно отметить, что ингибиторы VCP могут изменить патологию IBMPFD у мух и в клетках пациентов. Ингибиторы VCP в настоящее время изучаются в клинических испытаниях для лечения рака. Это повышает возможность использования ингибиторов VCP для лечения IBMPFD и других заболеваний, вызванных мутациями VCP, таких как БАС, периферическая невропатия и наследственная спастическая параплегия.

Исследование опубликовано в журнале eLife.