Цитостатики: важные особенности препаратов и их приема

Цитостатики – широко применяемые в лечение онкогематологических заболеваний препараты. Их действие направлено на частичное подавление либо полное угнетение деления всех клеток, а в особенности быстро делящихся, так цитостатики препятствуют разрастанию соединительной ткани. Помимо онкологических болезней крови, их используют для терапии заболеваний, характеризующихся высокой клеточной активностью слоев эпидермиса, тяжело протекающих и прогрессирующих патологий. Благодаря мощному терапевтическому действию их также назначают больным, устойчивым к обычным видам лечения.

Виды цитостатических препаратов, свойства, механизм действия

Что это за препараты? Существует большая группа цитостатиков разных по составу, фармакокинетическим, фармакодинамическим параметрам. Каждый из них действует по-своему и эффективен в отношении определенных форм злокачественных образований. Все препараты, наделенные цитостатическими свойствами, по происхождению, механизму воздействия на организм условно делят на несколько видов. Подобная классификация позволяет выбрать лекарственное средство, необходимое в каждом конкретном случае. Назначение делает квалифицированный врач после проведения обследования и постановки окончательного диагноза.

Основные виды цитостатиков

Алкилирующие вещества

Алкилирующие вещества – изменяют структуру ДНК, препятствуют процессу деления клетки путем присоединения алкильной группы к гуаниновому основанию матричной цепи молекулы ДНК. Эффективны в борьбе со злокачественными опухолями, но действуют и на здоровые клетки, обладают канцерогенными свойствами, способны вызывать наследственные изменения мутации, нарушать эмбриональное развитие. В эту группу входят: азотистые аналоги иприта, азотосодержащие гетероциклические соединения, нитрозилированные производные мочевины, алкилсульфонаты.

Антиметаболиты

Антиметаболиты – благодаря структурному сходству замещают природные метаболиты (продукты обмена веществ) в определенных, критически необходимых для протекания патологического процесса, биохимических реакциях, блокируя их. Характеризуются избирательностью действия – являются циклоспецифичными препаратами, действующими на разных этапах биосинтеза нуклеиновых кислот. К таким относятся: антагонисты пиримидинов, пуринов, фолиевой кислоты.

Антибиотики

Антибиотики – подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Проявляют кардиотоксические свойства, угнетают функцию костного мозга и лимфоидной ткани. Образуют устойчивые комплексы с ДНК ядра клетки, отвечающей за точное копирование делящейся клетки, препятствуя расплетению цепей, что нарушает ДНК-зависимый синтез. Создают кислородные радикалы, обладающие токсическим действием, повреждающие клетки. Вызывают разрыв цепи ДНК в период репликации. Антибиотики способны воздействовать на определенные типы опухолей. Группа включает следующие препараты микробиологического происхождения: антрациклины, актиномицины, флеомицины, брунеомицин.

Алкалоиды

Алкалоиды природного происхождения, преимущественно растительного типа – связываясь с тубулином, изменяют природные свойства этого основного белка микротрубочек, выполняющих роль рельсов для транспортировки частиц. В результате снижается подвижность нейтрофилов и спадает воспалительный процесс. Полусинтетические препараты, синтезируемые из природного алкалоида, ингибируют топоизомеразы, облегчающие расплетение цепей ДНК, что приводит к блокированию процессов репликации и транскрипции, остановке роста злокачественных опухолей. Помимо противоопухолевого эффекта, оказывают различные побочные действия, в т.ч. неврологические нарушения. Классифицируют их исходя из источников получения, это: выделенные из многолетней травы Барвинок винкаалкалоиды, подофиллотоксины – из корней ноголиста, колхициновые алкалоиды, таксаны – из тиса, камптотецины – из листьев китайского дерева камптотека.

Гормональные и антигормональные препараты

Гормональные и антигормональные препараты различной структуры – нормализуют естественный баланс гормонов в организме, блокируют андрогеновые и эстрогеновые рецепторы, непосредственно взаимодействующие с ядерной ДНК, нейтрализуя их стимулирующее влияние и задерживая деление перерожденных клеток. При развитии гормонозависимого рака уменьшают выброс половых гормонов – андрогенов и эстрогенов, за счет обеспечения их стабильной концентрации и снижения количества вырабатываемых эндокринными железами гонадотропных гормонов. К препаратам такого действия относят: гормональные средства, синтетические аналоги гормонов, антагонисты половых гормонов, антиандрогены, антиэстрогены нестероидные и стероидной структуры, аналоги гонадотропина, летрозол (ингибитор ароматазы – фермента, синтезирующего эстроген).

Прочие цитостатические средства

Прочие цитостатические средства, отличные от перечисленных препаратов по структуре и механизму действия. Например, фермент L-аспарагиназа – расщепляет аспарагин, блокирует белковый синтез, вызывая гибель опухолевых клеток.

Все цитостатики обладают высокой биологической активностью. Наряду с угнетением митотического деления клеток, выполняют иммунодепрессивную функцию.

Показания к назначению

Основное предназначение цитостатиков – химиотерапия злокачественных опухолей и замедление размножения нормальных клеток костного мозга. Именно быстро делящиеся клетки наиболее чувствительны к цитостатическому воздействию. Клетки слизистых оболочек, кожных покровов, волос, эпителиальных тканей ЖКТ, делящиеся с нормальной скоростью, реагируют в меньшей степени. Обычно назначают комплекс препаратов, т.к. новообразования содержат разные клетки, устойчивые к некоторым видам медикаментов. Совместное действие нескольких цитостатиков способно воспрепятствовать рецидивам опухоли, не позволит болезни активно прогрессировать. Они эффективны в отношении злокачественных образований разных видов, сложности и частей тела.

Показанием являются:

1. ранние стадии рака;
2. неопластическое заболевание кроветворной системы – лейкемия;
3. лимфомы разной степени злокачественности, хорионэпителиома матки, саркомы;
4. множественная миелома, амилоидоз, плазмоцитома, болезнь Франклина;
5. аутоиммунные заболевания, поражающие суставы – ревматоидный артрит, ревматизм, системная склеродермия, реактивный и псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит;
6. поражение суставов при красной волчанке;
7. системные васкулиты;
8. тяжелые аллергические заболевания, отторжение после трансплантации;
9. рак органов пищеварения, молочной железы, опухоли яичников, простаты.

Правила приема цитостатиков

Высокая токсичность, низкая избирательность, небольшая широта терапевтического действия цитостатиков требуют от лечащего врача специальных знаний в области цитостатической химиотерапии, умения предусмотреть баланс терапевтического эффекта и ожидаемых побочных реакций.

Выпускают цитостатики в нескольких формах:

• таблетки, капсулы – могут приниматься до, после и вместе с приемом пищи. Не разжевывая, следует запивать кипяченой водой в количестве не менее половины стакана;
• порошок – предназначен для растворения в кипяченой воде и раннего утреннего приема;
• раствор для внутривенных, внутримышечных инъекций, интралюмбального введения – внутрь спинномозгового канала.

Большие разовые и суммарные дозы повышают цитостатический эффект, но чреваты повреждением тканей почек, печени, ЖКТ, необратимым угнетением кроветворения. При назначении врач следует принципу минимально эффективных доз. Комбинированные схемы терапии требуют редуцирования. В соответствии с разными схемами, применяется следующая дозировка, рассчитанная на единицу площади поверхности тела:

• Низкие дозы – 100 мг/м2 и менее.
• Средние – до 1000 мг/м2.
• Высокие – свыше 1000 мг/м2.

Обычно назначается недельная доза препаратов, предназначенных для перорального введения. Принимают по схеме: суммарную недельную дозу разделяется на 3 приема каждые 12 часов, затем недельный перерыв или ежедневный прием небольших доз. Продолжительность терапии – 2-4 нед., в случае необходимости через 6-9 недель – повторный прием. При последующих курсах важно учитывать переносимость назначенных препаратов, степень проявления нежелательных эффектов – при выявлении выраженных побочных реакций необходимо произвести корректировку дозы. В тяжелых случаях назначают цитостатики для парентерального введения – 1-3 р./нед., с интервалом в 7 дней, курсом 10-20 инъекций. Для подавления болезненных симптомов васкулитов, прочих аутоиммунных патологий разрешено использовать высокие дозы препарата в виде капельницы внутривенного вливания.

Противопоказания к применению

Цитостатики не рекомендуют принимать пациентам детского и преклонного возраста, недавно перенесшим операцию. Также препараты, влияющие на механизм деления клеток, противопоказано применять в случае наличия:

• лекарственной гиперчувствительности, склонности к аллергическим проявлениям;
• иммунодефицита, невосприимчивости организма к цитостатическому воздействию, крайнего истощения;
• нарушения кроветворной функции костного мозга, анемии, нехватки в крови лейкоцитов, тромбоцитов;
• инфекции, заболевания вирусной природы – ветрянка, опоясывающий лишай;
• дисфункции печени, почек, сердца, сосудистой системы, почечнокаменной болезни;
• рак мочевого пузыря, болезни обмена веществе – подагра, сахарный диабет, геморрагические изменения;
• язвы ЖКТ, полости рта;
• беременности или ее планирования, грудного вскармливания.

Побочные действия

Лечение цитостатиками обычно многокурсовое и многоцикловое, затрагивает практически все органы и системы. Первой под удар попадает печень, при стремительном поражении токсинами вплоть до появления цирроза печени. Выраженность и частота возникновения нежелательных реакций зависит от разновидности цитостатического средства, грамотно подобранной дозировки, методики и длительности лечения. Накопленный клинический опыт онкологов и ревматологов показывает, что умеренные дозы переносятся хорошо больными, не отягощенными тяжелым общим состоянием. Многие зарегистрированные неблагоприятные побочные реакции относятся к категории редких явлений. Для большинства цитостатиков характерны следующие побочные действия:

• понижение, по сравнению с нормой, содержания в крови клеток определенного вида, воспаление слизистой оболочки рта, язвы ЖКТ, кровотечения;
• повышение активности патогенной и условно патогенной микрофлоры, понижение сопротивляемости организма, обострение хронических заболеваний, неоплазия;
• рвота, отсутствие аппетита, жидкий стул, сильное истощение;
• боль в спине, области желудка, судороги, остеопороз;
• быстрая утомляемость, слабость, мигрени, снижение жизненного тонуса, нарушение сна;
• значительная потеря волосяного покрова головы и тела, расстройство менструального цикла, снижение половой функции у мужчин, вероятности забеременеть у женщин;
• воспаление мочевого пузыря, поджелудочной железы, появление в моче эритроцитов, белка, нефропатия, застой желчи;
• сердечная недостаточность, сосудистая дистония;
• аллергические, кожные высыпания, лихорадочное состояние, зябкость, воспаление легких, повреждение почек.

Часто назначаемые цитостатики

Все препараты, обладающие цитостатическим действием, являются сильнодействующими, отпускаются только по рецепту врача. Чаще всего назначают:

• Азатиоприн – обладает мощным иммунодепрессивным, небольшим противоопухолевым действием, включается в метаболические реакции. Эффективен при системных болезнях, пересадке тканей и органов, ревматоидном артрите, псориазе. Представлен в виде таблеток, цена: 50 шт. – 270 руб.
• Метотрексат – представитель нового поколения цитостатиков, входит в группу антиметаболитов, антагонист фолиевой кислоты. При выраженном иммунодепрессивном эффекте оказывает щадящее воздействие на нормальные структуры, заметной гематологической токсичностью не обладает. Наиболее активен, даже в низких дозах, в отношении быстро делящихся клеток. Выпускается в форме: таблеток, 50 шт. – 530 руб., концентрата для приготовления р-ра для инфузий, 500 мг – 770 руб., наполненного шприца с иглой, 10 мг – 740 руб.
• Проспидин – цитостатик алкилирующего типа воздействия, обладает также противовоспалительными свойствами. Малотоксичен для нормальных клеток, характеризуется широким терапевтическим действием, показан для усиления противоопухолевой лучевой терапии. Эффективен в лечении рака глотки, гортани любой стадии и формы, опухоли сетчатки глаза, рака и меланомы кожи. Производят в виде лиофилизированного порошка, помещенного в ампулы. Цена за 10 шт. 0,1 г – от 5000 руб.
• Циклофосфан – современный противоопухолевый препарат, входит в группу алкилирующих, действующее вещество Циклофосфамид. Обладает выраженной противоопухолевой и иммунодепрессивной активностью, подавляет B-субпопуляции лимфоцитов. Влияет на систему кроветворения. Широко применяется в ходе химиотерапии различных видов опухолей и в лечение аутоиммунных заболеваний. Выпускается в форме порошка, предназначенного для капельного внутривенного вливания. Можно заказать в интернет аптеке производства Германии, где он продается под названием Эндоксан, по цене 195 руб. за 200 мг флакон.
• Хлорбутин – производное азотистого иприта, является алкилирующим агентом. Хорошо переносится, эффективен в борьбе со злокачественными заболеваниями лимфоидной ткани, раком яичников, молочной железы. Используется в лечении ревматоидного артрита. Вызывает риск развития необратимой миелосупрессии. Выпускается в виде таблеток, цена за банку, 100 шт. – от 4000 руб.

citostatiki6

citostatiki7

citostatiki8

citostatiki9

Меры безопасности, лекарственные взаимодействия

Чтобы обеспечить максимальное лечебное действие цитостатических препаратов, обезопасить организм от их токсического воздействия, снизить риск развития побочных эффектов следует в точности придерживаться назначения квалифицированного медика, не нарушать установленной дозировки и придерживаться следующих правил:

• Не употреблять спиртосодержащих напитков.
• Ежемесячно сдавать кровь и мочу на лабораторное обследование. Делать почечные, печеночные пробы. Следить за уровнем кислотности мочи.
• В период лечения и в течение полугода после использовать контрацептивы, надежно предохраняющие от беременности.
• Не проходить вакцинацию, не принимать метотрексат одновременно с другими препаратами без предварительного согласования с врачом. Сообщать врачу о приеме цитостатика перед любым планируемым хирургическим вмешательством, в т.ч. при посещении стоматологического кабинета.
• В период лечения оградиться от контакта с инфицированными людьми. Не пользоваться солярием. Сократить время нахождения на солнцепеке, пользоваться защитными мазями. Не допускать случайных порезов, травм.
• Чтобы обезопасить мочевой пузырь, выпивать в сутки не меньше 2 литров чистой воды, небольшими порциями. Часто и полностью опорожнять мочевой пузырь.
• Повышать уровень гемоглобина в крови – обеспечить нормальное питание, побольше железо и витамин содержащих продуктов. Принимать дополнительно витамины группы В в рекомендуемой врачом дозе, обычно назначают фолиевую кислоту в дозировке 1 мг/сут. Принимать ее отдельно (с разницей не менее 4 ч) от сульфасалазина.
• С осторожностью, под контролем врача сочетать азатиоприн или фторурацил с аллопуринолом.
• Во избежание образования осадка, не смешивать разные цитостатики в одном шприце, доксорубицин с гепарином. С осторожность принимать их одновременно с аминогликозидами, противоязвенными, противосудорожными, антибактериальными, мочегонными препаратами, действующими в клубочковых капиллярах.

Прежде чем приступить к медикаментозному лечению цитостатиками, рекомендуется изучить их свойства, механизм действия, взвесить риск возможных побочных явлений. Важно помнить, что только квалифицированный специалист может подобрать наиболее действенный и безопасный препарат.